ETEPLIRSEN (EXONDYS 51) Фаза 3 (США, Великобритания, Франция, Германия, Бельгия, Италия)

Eteplirsen, известный также под коммерческим названием Exondys 51, представляет собой антисмысловой олигонуклеотид (AON) типа фосфоксамидатного морфолина (PMO), разработанный компанием Sarepta Therapeutics для лечения пациентов с MДД с отсутствующим геном дистрофина, на который можно потенциально воздействовать при помощи механизма «exon skipping 51». Такие пациенты составляют около 13% среди всех пациентов с МДД.

Процесс регулирования В сентябре 2016 года Sarepta Therapeutics получила от FDA (Food and Drug Administation, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, США) одобрение на ускоренную разработку препарата Eteplirsen. Это позволило получить доступ к препарату тем пациентам с МДД из США, чья мутация гена поддается терапии при помощи механизма «exon skipping 51». Одобрение было выдано на основании суррогатной точки, иначе говоря, положительного эффекта от экспериментальной терапии на один из параметров, который можно оценить как положительный клинический эффект на пациентов. В специфическом случае использования Eteplirsen, суррогатной точкой, на которой основано одобрение FDA, стало повышение уровня дистрофина, отмечаемое у некоторых пациентов, принявших участие во второй части исследования фазы 2 (Исследование 6458-201) и в последовавшем расширенном исследовании (Исследование 4658-202), проведенных в США. Одобрение FDA накладывает на компанию Sarepta Therapeutics обязательство провести дополнительное исследование в подтверждение клинической пользы молекулы.

В Европе Sarepta Therapeutics запросила в Европейском Агентстве Лекарственных Средств (EMA, European Medicine Agency) разрешение на коммерческое производство препарата Eteplirsen. В декабре 2016 года запрос был одобрен ЕАЛС, и начался процес проверки, который позволит сотрудникам Комитета по лекарственным препаратам для человека (CHMP, Committee for Medicinal Products for Human Use) вынести свое суждение. Это произойдет в середине 2018 года. В какой фазе находится это исследование, каковы его цели и где оно проводится? Расширенное исследование (Исследование 4658-202 ) Это расширенное клиническое исследование находится во второй открытой фазе. Оно проводилось в США, и в настоящий момент завершено. В нем приняли участие 12 пациентов с MДД, которые уже приняли участие в исследовании 4658-201. Во время исследования препарат Eteplirsen еженедельно вводился внутривенно пациентам в дозировке 30 мг/кг в течение 212 недель (около четырех лет). Целью этого исследования была оценка безопасности и эффективности препарата Eteplirsen в течение длительного времени. В октябре 2015 года были опубликованы результаты исследования, полученные после трех лет использования препарата. Было отмечено замедление прогрессирования патологии у пациентов, проходивших лечение препаратом Eteplirsen, по сравнению с внешней контрольной группой, а также подтверждена хорошая переносимость экспериментальной молекулы. В особенности было отмечено статистически значимое преимущество равное 151 метру в 6MWT у пациентов, получавших Eteplirsen, по отношению к внешней контрольной группе, а также были отмечены меньшие потери в способности ходить у пациентов, получавших Eteplirsen (16,7%) по сравнению с естественной динамикой заболевания (46,2%).

Наконец, в декабре 2017 года были опубликованы данные по дыхательной функции, согласно которым наблюдается замедление снижения дыхательной функции у пациентов, получавших Eteplirsen по сравнению с естественной динамикой заболевания. В особенности, измерение Жизненной Емкости Легких показало сокращение на 2,3% в год в группе, получавшей Eteplirsen при показателе 4,1% с естественной динамикой заболевания у пациентов одного возраста. Подтверждающее исследование 3 фазы PROMOVI (Исследование 4658-301) Это открытое клиническое исследование третьей фазы, которое в настоящее время проводится в США. Главная цель исследование – обеспечение информации по запросу FDA, которая могла бы подтвердить эффективность препарата Eteplirsen при терапии пациентов с МДД, поддающихся лечению «exon skipping 51». Это исследование поможет также оценить безопасность, а также некоторые биомаркеры и долгосрочный эффект препарата Eteplirsen, вводимого в течение 96 недель. В исследовании примут участие 160 пациентов с МДД, могущих ходить, в возрасте от 7 до 16 лет, получающих стабильную терапию стероидами и с устойчивой сердечной и дыхательной функцией. Восемьдесят из 160 пациентов имеют мутацию, поддающуюся лечению «exon skipping 51» (лечебная группа), тогда как остальные не проходят лечения «exon skipping 51» (контрольная группа). Исследование предполагает еженедельное внутривенное введение препарата Eteplirsen в дозировке 30 мг/кг для пациентов из лечебной группы. Пациенты из контрольной группы не будут получать никакой терапии, но будут проходить измерения и функциональные тесты, необходимые для этого исследования. По окончании исследования сравнение данных обеих групп даст возможность определить эффективность препарата Eteplirsen. По окончании 96 недель терапии предполагается расширенная фаза исследования, во время которой участники будут получать Eteplirsen максимально еще 48 недель.

 

Исследование 2 фазы для неамбулаторных пациентов (Исследование 4658-204).

Это открытое исследование второй фазы, которое в настоящее время проходит в США. Исследование направлено на оценку безопасности и переносимости препарата Eteplirsen для пациентов с МДД в продвинутой стадии заболевания. Оно позволит оценить воздействие препарата на функцию легких. В исследовании принимают участие 20 пациентов с МДД с мутацией, поддающейся «exon skipping 51» в возрасте от 7 до 21 года, не могущие ходить или со сниженной двигательной способностью, получающих стабильное лечение стероидами как минимум в течение 24 недель, а также тех, кто не получал лечения стероидами в течение 24 недель, со стабильной сердечной и легочной функцией. Участники еженедельно получали внутривенно экспериментальную молекулу в дозировке 30 мг/кг в течение 96 недель. В настоящее время 96-недельное исследование завершено, и участники проходят расширенную фазу исследования, которая продлится до 48 недель.

 

Исследование 2 фазы для пациентов от 4 до 6 лет (Исследование 4658-203).

Это открытое исследование второй фазы, которое сейчас проходит в США. Это исследование должно оценить безопасность, переносимость, эффективность и фармакокинетику препарата Eteplirsen на ранних стадиях Мышечной Дистрофии Дюшенна. В исследовании принимают участие 40 пациентов с МДД в возрасте от 4 до 6 лет, получающие стабильную терапию стероидами в течение как минимум 12 недель, а также не получающие стероидной терапии в течение как минимум 12 недель. Двадцать из сорока пациентов имеют мутацию, поддающуюся лечению «exon skipping 51» (лечебная группа), тогда как остальные не проходят лечения «exon skipping 51» (контрольная группа). Исследование продлится 96 недель, в течение которых пациентам лечебной группы еженедельно будет внутривенно вводиться Eteplirsen в дозировке 30 мг/кг. Пациенты из контрольной группы не будут получать никакой терапии, но будут проходить измерения и функциональные тесты, необходимые для этого исследования. По окончании исследования сравнение данных обеих групп даст возможность определить безопасность и эффективность препарата Eteplirsen.

 

Исследование 2 фазы для пациентов от 6 до 48 месяцев (Исследование 4658-102).

Это открытое исследование второй фазы с возрастающей дозировкой, которое в настоящее время проводится в Европе (Великобритания, Германия, Франция, Бельгия, Италия). В Италии исследование проходит в Университетской Клинике им. Агостино Джемелли в Риме. Это исследование должно оценить безопасность, переносимость, эффективность и фармакокинетику препарата Eteplirsen пациентов с МДД в возрасте от 6 до 48 недель. В настоящее время происходит набор участников исследования. В исследовании примут участие 12 пациентов с МДД с мутацией, поддающейся «exon skipping 51». Исследование продлится 96 недель, в течение которых еженедельно пациентам будет внутривенно вводиться Eteplirsen в дозировке, которая будет увеличиваться с течением времени.

Кто финансирует данное исследование? Клиническое исследование финансируется компанией Santhera Pharmaceuticals.

Где можно получить дополнительную информацию по поводу данного исследования? Информация имеется на сайтах www.sarepta.com, www.clinicaltrials.gov (NCT01540409, NCT02255552, NTC02286947, NCT02420379, NTC03218995), а также на сайте Parents Project onlus www.parentproject.it и www.clinicaltrial.gov.

 

Переведено с итальянского: Барулина Мария

Использованы материалы: раздаточный материал XVI Конференции по мышечной дистрофии Дюшенна и Беккера

Добавить комментарий

Ваш e-mail не будет опубликован.